妊娠期甲状腺疾病的相关研究

发表时间:2018-05-31 ? 来源:《系统医学》2018年5期 ? 作者:杨方圆 任玉怀
[导读]:了解妊娠期的甲状腺功能变化,可以指导备孕和孕期女性甲状腺疾病的筛查,为妊娠合并甲状腺疾病的诊治提供新的思路。
青海大学 ??青海 ?西宁 ?810000

?[摘要]妊娠期雌激素、人绒毛膜促性腺激素等的生理改变对甲状腺激素水平产生了很大影响,孕妇对甲状腺激素的需求较非孕期提高,妊娠期间发生的甲状腺功能异常会导致妊娠失败等多种不良的妊娠结局。了解妊娠期的甲状腺功能变化,可以指导备孕和孕期女性甲状腺疾病的筛查,为妊娠合并甲状腺疾病的诊治提供新的思路。
[关键词]妊娠;甲状腺疾病;甲状腺自身免疫
The study of thyroid diseases during pregnancy
[Abstract]?Estrogen,human chorionic gonadotropin and other physiological changes during pregnancy have a great impact on the thyroid hormone levels. Pregnant women increases the demand for thyroid hormones. Occurrence of thyroid dysfunction during pregnancy can lead to pregnancy failure and other adverse pregnancy outcomes. Understanding the changes in the thyroid function during pregnancy can guide the screening of thyroid diseases in preparation of pregnancy and pregnant woman ,and provide new ideas for the diagnosis and treatment of pregnancy with thyroid diseases.
[Key words]?pregnancy; Thyroid disease; thyroid autoimmunity
????随着对妊娠合并甲状腺疾病的认识和诊治水平的提高,甲状腺疾病对妊娠的影响引起了国内外学者的广泛关注,关于妊娠与甲状腺疾病的研究急剧增加。妊娠期特异的甲状腺功能评估指标的参考值范围相关文献报道不尽相同,关于妊娠期甲状腺疾病的诊治尚未形成统一规范[1-5]。本文从妊娠期临床甲减(overt hypothyroidism,OH)、亚临床甲减(subclinical hypothyroidism,SCH)、低甲状腺素血症(hypothyroxinemia,HT)、甲状腺自身免疫、甲状腺毒症、甲状腺疾病筛查6个方面,对近年来妊娠合并甲状腺疾病的研究动态和争议焦点进行阐述。
1 妊娠期临床甲状腺功能减退
妊娠期胎盘可合成多种激素,作用于下丘脑-垂体-甲状腺轴,使甲状腺功能下调。胎盘分泌的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)与垂体分泌的促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)具有相似的化学结构,竞争性作用于甲状腺产生更多的甲状腺激素,负反馈抑制TSH的生成。甲状腺结合球蛋白(thyroxine binding globulin,TBG)是甲状腺激素最主要的结合蛋白,妊娠期胎盘分泌的雌激素明显升高,刺激肝脏合成更多的TBG,致使总甲状腺激素随之增加。妊娠期甲状腺激素发生一系列的生理性改变,其水平随着孕周变化,而非孕期正常人的甲功参考范围已不适用于健康女性孕期甲功评估。中华医学会内分泌学分会与围产医学分会于2012年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1],建议各地区建立起适用的妊娠各期甲状腺激素水平的参考值。
妊娠期OH是指:TSH高于特异的妊娠期参考范围上限,游离甲状腺素(Free thyroxine,FT4)低于特异的妊娠期参考范围下限。据统计,妊娠期OH的患病率,国内为1.0%,全球范围内为0.2%-1.0%[6]。Abalovich等研究阐明[7],妊娠期OH的孕妇较甲功正常的孕妇发生流产的风险增加了60%;刘志红等研究显示[8]:未治疗的妊娠期OH发生妊娠相关并发症和胎儿发育异常的比率增加,规范治疗可减少妊娠不良结局的发生。妊娠期OH推荐使用左旋甲状腺素(L-T4)干预[1],控制TSH在美国内分泌学会(American thyroid association ,ATA)提出的妊娠期特异的TSH参考范围内,即TSH孕早期为0.1~2.5mIU/L,孕中期为0.2~3.0mIU/L,孕晚期为0.3~3.0mIU/L[9]。多项研究表明,妊娠期OH规范治疗后,发生不良妊娠结局的概率不会比甲功正常孕妇多。
2 妊娠期亚临床甲状腺功能减退
妊娠期SCH的诊断标准为:TSH高于特异的妊娠期参考范围上限,FT4在特异的妊娠期参考范围内。与妊娠期OH相比,妊娠期SCH具有隐匿性,且患病率更高,更应引起临床工作的重视。妊娠期亚临床甲减TSH升高会抑制腺垂体的功能,影响性腺轴,减少促性腺激素的分泌,从而影响胎盘的营养代谢,导致胎盘功能衰退,最终会导致自然流产、胚胎停育等不良妊娠结局。
一项大规模病例对照研究表明[2],妊娠期SCH并TPOAb阳性的患者比妊娠期SCH并TPOAb阴性的患者或妊娠期甲功正常者发生流产、胚胎发育异常、新生儿生长及智力发育异常的风险更大。张建平等研究发现[10],妊娠期TSH水平升高可增加妊娠失败的风险,且TSH的升高程度与子代的智力发育关系密切。叶文慧等[11],筛查了13973例有妊娠结局的孕妇,结果表明亚临床甲减TPOAb阳性的孕妇流产、早产、妊娠期糖尿病的发生率增加。郭朋鸽等通过多因素Logistic回归分析发现[12]:规律服药是妊娠期SCH孕妇不良妊娠结局的保护因素,可降低发生早产的风险,改善妊娠结局。王春芳等研究显示[13],药物治疗妊娠期甲状腺自身抗体阴性的SCH对母儿的短期预后无影响。妊娠合并亚临床甲减TPOAb阳性推荐L-T4治疗[1],而对TPOAb阴性的SCH孕妇是否需要L-T4干预,尚缺少循证医学的支持。由于妊娠期SCH的亚临床特点,需要实验室检查才能诊断,各大医院逐步开展妊娠期甲状腺疾病的筛查,对妊娠期亚临床甲减的早诊断、早治疗具有重大意义。
3 妊娠期低甲状腺素血症
血清FT4低于妊娠期特定参考范围的第5或第10个百分位点而TSH正常可以诊断为低甲状腺素血症。FT4在血液中的含量很少,不同地区碘营养状况存在差异,FT4妊娠期的参考范围缺乏统一标准,应用不同的试剂和检测方法,指南给出了FT4不同的参考值[1]。妊娠期HT的发病机制未明,有研究证明其对子代的影响不可逆,且患病率日渐增加,成为临床上不容忽视的问题。
妊娠期HT是否会对妊娠期相关并发症、胎儿发育等产生影响尚存在争议。美国一项纳入17298例孕妇的研究表明[14],妊娠早期HT对妊娠结局无明显影响。陈良苗等发现[15],单纯性HT不增加不良妊娠结局的风险。而谢俊豪等[16]回顾性分析1141例孕妇的临床资料,不同程度的HT都会影响妊娠结局,尤其是FT4值低于参考值10%以上或TPOAb阳性的孕妇。有Meta分析显示[17]单纯性HT与胎盘早剥有相关性(OR值为1.97)。现有的文献显示,妊娠期HT可能会对妊娠结局产生不利的影响,但需要进一步的研究加以佐证。关于妊娠期HT的治疗研究较少,不常规推荐L-T4干预[1]。林紫瑜研究认为[18]妊娠期HT患者补充L-T4对预防不良妊娠结局有积极作用,但研究例数较少,尚不能对L-T4干预的必要性提供充分依据。目前缺少妊娠期低甲状腺素血症治疗疗效的随机对照试验的报道,是否干预治疗及其时机的选择需要更多的研究证实。
4 妊娠期甲状腺自身免疫
甲状腺自身抗体主要包括甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TgAb),TPOAb是甲状腺滤泡遭到破坏后释放到血液中的过氧化物酶,刺激B淋巴细胞产生的抗体,TPOAb阳性预示着甲状腺自身免疫损伤。TPOAb可经细胞毒作用攻击甲状腺细胞,减少甲状腺激素的合成,并通过负反馈增加TSH的分泌;TgAb是甲状腺球蛋白刺激机体产生的抗体,TgAb可以识别胎盘上的自身抗原,导致胎盘发育障碍,造成不良妊娠结局[19]
我国一项大规模调查显示[20],近年来甲状腺自身抗体阳性率逐年上升,2011年与1999年相比,TPOAb?的阳性率为12.6%:11.5%,TgAb?的阳性率为9.09%:
9.81%。多项研究已证实,妊娠期TPOAb和(或)TgAb与不良妊娠结局具有相关性。朱文元等[21]研究发现,妊娠期TPOAb和TgAb阳性与甲状腺功能异常相关,甲状腺自身抗体阳性对妊娠结局及子代发育造成不良影响。一项针对753例孕妇的前瞻性研究发现[22],甲状腺自身免疫功能异常会影响后代的智力发育,尤其在精细运动、社交行为和语言能力方面。对于甲状腺功能正常的TPOAb和(或)TgAb阳性孕妇,目前尚无充足的循证医学证据建议治疗,但临床工作中应密切随访孕妇妊娠期间的血清TSH水平,必要时可给予干预。
5妊娠期甲状腺毒症
妊娠期甲状腺毒症国内的患病率为1.34%[23],主要病因为Graves病和妊娠期甲亢综合征(syndrome of gestational hyperthyroidism,SGH)。妊娠期甲亢患者代谢亢进,不能为胎儿提供足够的营养,导致胎儿发生甲状腺功能减退和甲状腺肿。
妊娠期母体具有生理免疫抑制作用,可减轻妊娠期Graves病的临床表现,妊娠期促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptorantibody,TRAb)阳性,有助于妊娠期Graves病的诊断。妊娠期Graves病需积极治疗,主要治疗方式是药物治疗,严密监测血清FT4,控制FT4接近或轻度高于特异的妊娠期参考值上限,但当药物治疗不能达到疗效时仍需手术治疗。SGH又称一过性甲状腺功能亢进,与HCG升高,过度刺激甲状腺素分泌有关。SGH与妊娠剧吐有关,据报道30% -60%的妊娠剧吐患者可出现一过性甲状腺功能亢进[1]。SGH具有自限性,一般在妊娠14-18周,血清甲状腺激素可以恢复至正常水平,其治疗以支持疗法为主,纠正脱水和电解质紊乱,不推荐抗甲状腺药物治疗[1]。SGH与妊娠期 Graves 病的危害及转归不同,其鉴别诊断尤为重要,要综合临床表现和实验室检查。当SGH和妊娠期 Graves 病难以鉴别时,可短期试用抗甲状腺药物治疗,并密切监测[1]。妊娠期甲状腺毒症及时合理的诊治,对保障母儿安危,预防妊娠不良事件的发生至关重要,需要引起临床的重视。
6妊娠期甲状腺疾病筛查
妊娠期甲状腺疾病的早期诊治可预防妊娠失败及子代体格、智力发育异常。在高危妊娠人群的筛查中,有30% -80%的妊娠期甲状腺功能异常患者漏诊。针对高危人群的妊娠期甲状腺疾病筛查,不能达到筛查目的,推荐对早孕期孕妇开展甲状腺疾病普遍筛查,筛查时机为8孕周内,最好在妊娠前筛查[1]
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